Sherlock Holmes, İngiltere'den gelen, eski bir uyuşturucu bağımlısıdır ve suçları çözmeye yardımcı olmak için New York Şehri Polis Teşkilatı'nda danışman dedektif olarak görev yapmaktadır. Sherlock, Başkomiser Thomas Gregson'a son derece saygılı davranırken, vaka sırasında prosedüre bağlı kalmaması, başkomiser ile anlaşmazlıklar yaşamasına sebep olmaktadır. Sherlock'a gün içerisinde Joan Watson arkadaşlık etmektedir. Dr. Joan Watson eski bir cerrahtır ve Sherlock'un rehabilitasyonuna yardımcı olması için Sherlock'un, John Noble'nin canlandırdığı babası tarafından işe alınmıştır. Bir süre sonra Joan Watson ile Sherlock Holmes birlikte çalışmaya başlamıştır ve suçları çözerken Sherlock, Joan Watson'a eğitim vermektedir.
Dizide Natalie Dormer'in canlandırdığı, Irene Adler olarak da bilinen Jamie Moriarty ile Sherlock'un devam eden çatışması vardır. Diğer yardımcı karakterlerse, Sherlock'un İngiltere'ye dönmesini isteyen abisi Mycroft Holmes ve Dedektif Marcus Bell'dir. Sherlock'un Londra'daki adresi yine Baker Sokağı 221B'dir ve ev sahibesi de Mrs. Hudson'dır. Ayrıca Londra'da birlikte çalıştığı bir diğer Dedektif'de Gareth Lestrade'dir. Abisi Mycroft'sa Diyojen adlı bir restoran işletmektedir.