The Avengers’taki rolünden sonra, Ajan Phil Coulson (Clark Gregg) dünya çapında yasal yaptırım örgütü S.H.I.E.L.D.’e dönüyor. Henüz sınıflandırılmamış olayları çözmek için eğitimli ajanlardan oluşan küçük bir ekip kuruyor. Ekipte dövüş ve casusluk hakkında profesyonel olan Ajan Grant Ward (Brett Dalton), pilot ve dövüş sanatları ustası Ajan Melinda May (Ming-Na Wen) ve zeki fakat çok fazla da sosyal olmayan bilim adamları Ajan Leo Fitz (Iain De Caestecker) ile Ajan Jemma Simmons (Elizabeth Henstridge) yer almaktadır. Bunların yanı sıra, ekibe bilgisayar hacker’ı bir sivil olan Skye (Chloe Bennet) de katılıyor.
İnsan ruhunun umudunu ve beğenisini işaret eden destansı maceraya hazırlanın. Bu Süper kahramanların, uzaylıların ve olağan dışı şeylerin dünyası. Dizi kişilerin durumunu süper güçleri olmayan S.H.I.E.L.D ajanlarının gözünden anlatıyor ve birlikten güç doğacağını, böylece dünyada bir farklılık yaratabileceğimizi ileri sürüyor.